李咏生教授博士毕业于华中科技大学同济医学院，之后在哈佛医学院从事5年的博士后研究，以人才引进回国后任职于陆军军医大学新桥医院，2020年7月加入重庆大学附属肿瘤医院，担任肿瘤内科主任、教研室主任、教授、博士生导师。国家海外高层次引进人才、重庆市杰出青年科学基金获得者、重庆市学术技术带头人、重庆英才-创新领军人才、重庆市首批“青年专家工作室”领衔专家、重庆市高校创新研究群体负责人。研究方向为肿瘤免疫代谢，主持国家自然科学基金重点国际合作项目、面上项目等课题14项，发表文章70余篇，累计影响因子(IF)大于400，以第一/通信作者在Immunity, Ann Rheum Dis, Sci Adv, Nat Commun, STTT, J Hematol Oncol, Cancer Res等杂志共发表SCI论文30余篇，论文被Nature, Science, Cell, PNAS等著名杂志引用3000余次，多篇论文被F1000收录。任中国抗癌协会肿瘤代谢专委会免疫代谢学组组长、中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会常务委员、中国细胞生物学学会细胞代谢分会委员、重庆市免疫学会代谢免疫专委会主任委员、重庆市医学会精准医疗与分子诊断专委会副主任委员；美国免疫学家协会(AAI)、美国微生物学会(ASM)、美国癌症研究协会(AACR)、欧洲肿瘤免疫协会(EATI)会员；Frontiers in Immunology Associate Editor；Cell MetabolismSTTT, Cancer Research, Theranostics, Oncogene, Critical Care Medicine, J Hematol Oncol等25个SCI杂志特邀审稿人。
1.  肿瘤代谢是如何影响肿瘤免疫的？

代谢重编程是恶性肿瘤的重要特征之一，在营养物耗竭、缺氧和酸性的肿瘤微环境中，肿瘤细胞发生代谢重编程为肿瘤生长提供必需的能量和生物大分子，并维持细胞内氧化还原平衡。现已明确，肿瘤微环境中的癌细胞和免疫细胞进行营养竞争，癌细胞可以改变肿瘤微环境代谢特征来重塑肿瘤内的免疫反应，例如肿瘤细胞摄取大量葡萄糖造成肿瘤微环境中葡萄糖含量大大减少，从而直接抑制浸润T细胞的糖酵解和活化[1]。此外，肿瘤细胞在氧气存在的情况下消耗葡萄糖（即Warburg效应）产生的乳酸可以抑制肿瘤微环境中NK细胞IFN-γ的分泌，抑制肿瘤免疫以促进肿瘤进展。研究表明，肿瘤细胞表达的PD-1配体可以通过激活AKT/mTOR信号通路促进肿瘤细胞糖酵解。PD-L1抗体处理肿瘤细胞通过引起PD-L1胞吞抑制肿瘤细胞糖酵解。其他免疫检查点阻断抗体，PD-1和CTLA-4也被证实可以导致肿瘤内部的胞外葡萄糖浓度发生改变[2]。这些结果表明肿瘤微环境的癌细胞和免疫细胞代谢是互相影响的，免疫检查点阻断抗体处理也可以改变肿瘤细胞代谢模式。

肿瘤微环境中免疫细胞也重编程其代谢模式以适应恶劣的微环境。肿瘤微环境中乳酸的积累导致巨噬细胞向M2型极化、MDSC浸润增加、效应T细胞功能受到抑制。在肿瘤微环境中巨噬细胞表现出脂肪酸合成和β-氧化上调。细胞毒性T淋巴细胞也显示出糖酵解的下调，但氧化磷酸化增强。脂质代谢产物（如短链脂肪酸、长链脂肪酸、胆固醇等）在肿瘤浸润的髓系细胞（如MDSCs、DCs和TAMs）中的异常积聚，可以使这些免疫细胞向免疫抑制和促肿瘤表型倾斜。我们课题组发现结直肠癌形成过程中，肿瘤微环境中MDSC上受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）表达水平下调，RIPK3 缺失促进结直肠癌形成和 MDSC 的浸润。RIPK3的缺失通过激活NF-κB/COX-2/PGE2通路促进MDSC的免疫抑制性，从而导致结直肠癌的发生[3]。此外我们还发现RIPK3在肝癌组织肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中显著下调，通过ROS-Caspase1-PPAR途径增强TAMs中的脂肪酸氧化（FAO）来促进M2型极化。恢复RIPK3或抑制FAO会逆转TAMs的免疫抑制活性并抑制肝癌发生[4]。这些结果揭示了肿瘤微环境中免疫细胞如MDSCs和TAMs的代谢重编程可以影响肿瘤发生发展。关于免疫代谢的详细内容，可参考以下我主编和参编的4部英文著作：

3.  肿瘤代谢与靶向治疗之间存在什么关系呢？

在肿瘤细胞中调控代谢途径的基因大都出现上下调，例如PI3K/AKT/mTOR通路和AMPK的活化可以增加葡萄糖摄取和脂质合成，c-myc扩增或过表达可增加肿瘤细胞对谷氨酸的利用等。因此，阻断代谢途径中的关键限速酶可在一定程度上抑制肿瘤的发展。目前有数十个代谢酶小分子抑制剂正处在临床前或者临床研究。例如Enasidenib（AG-221）和Ivosidenib（AG-120）先后被FDA批准分别用于携带有异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）和IDH1突变的急性髓系白血病治疗，然而大多数代谢酶抑制剂的抗肿瘤活性尚有待提升。我们课题组发现发现索拉非尼抗性的肝癌细胞糖酵解增强、CD47表达升高，微生物源性的葡萄球菌超级抗原样蛋白6（SSL6）可以通过下调PI3K/Akt调节肝癌细胞糖酵解增强肝细胞癌对索拉非尼（SFN）敏感性[5]。这提示微生物代谢产物可能调控肿瘤细胞的代谢途径影响肿瘤的靶向治疗。

4.肠道微生物代谢如何影响到抗肿瘤免疫的呢？

肠道不仅是消化吸收的重要场所，同时也是最大的免疫器官。肠道微生物能够参与调节宿主的多个代谢途径，与宿主代谢互作、信号转导，形成在生理上连接肠道、肝脏和大脑的免疫-炎症轴。大量研究表明肠道菌群及其代谢物可以影响抗肿瘤治疗效果。例如肠道菌群代谢产物丁酸盐能直接调节并增强CD8+T细胞的免疫应答从而提高抗肿瘤药物的疗效，肠道菌群能够调节树突状细胞和CD4+ T细胞的免疫应答，增强免疫监视杀伤肿瘤。此外肠道微生物群可通过宿主免疫系统调节对免疫检查点阻断抗体的反应，抗生素的使用可导致免疫检查点阻断抗体疗效降低。肠道假长双歧杆菌可以通过产生代谢产物肌苷而增强免疫疗法的应答，而免疫检查点阻断会诱导肠屏障功能降低，增加肌苷和活化的抗肿瘤T细胞的全身转运[6]。研究肠道微生物对于免疫治疗的影响对于改善免疫疗法至关重要，我们还需要充分了解如何利用这一新知识来提高抗癌疗法的效力和安全性以及改善癌症患者生存率。

5. 靶向治疗和免疫治疗如何联合起来应用于临床实践？

目前免疫治疗被认为是有望攻克肿瘤的新兴治疗手段，但仅有少部分患者能从中获益，如何提高肿瘤免疫应答已成为当下研究热点。因此为了提高免疫治疗效果，我们需要更好地了解是否靶向治疗和免疫治疗可以联合起来，为肿瘤治疗提供新的思路。目前抗血管生成的靶向药（贝伐珠单抗、阿西替尼、仑伐替尼、呋喹替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、帕唑帕尼等）联合PD-1抑制剂已有不错的初步数据；但EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等）联合PD-1抑制剂不仅对于治疗效果没明显提升，反而可能加重不良反应。有研究显示，奥希替尼与度伐利尤单抗联合治疗时有38%的患者出现间质性肺炎，而奥希替尼或度伐利尤单抗单药治疗时发生率仅为2.9％和2.0％。最近的研究发现EGFR L858R突变患者后线接受免疫治疗的ORR高于EGFR 19缺失突变患者，而EGFR G719突变患者接受免疫治疗的疗效最好；另有研究表明，EGFR罕见突变（EGFR G719X和EGFR 外显子20插入）与免疫治疗获益成正相关；在一/二代EGFR-TKI耐药后，T790M阴性的患者更有可能从后续免疫治疗中获益[7]。因此今后需要积极探索EGFR突变患者对免疫治疗的耐药机制以寻求应对策略。同时，接受免疫治疗的病人需要筛选生物标志物以实现个体化精准治疗。

团队介绍

李咏生课题组是重庆市高校创新研究群体，团队成员有教授、副教授、讲师、博士后、研究生等30余人。成员朝气蓬勃、务实创新，团队主要从事脂质代谢组学、肿瘤代谢和肿瘤免疫等方面相关机制研究。课题组创建了重庆大学脂质组学研究平台，开发了脂肪酸、磷脂、甘油酯、固醇等多种脂质的精准检测方法；建立了临床肿瘤样本和多种动物模型标本库，为转化医学研究奠定了良好的基础。所在学科重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科是国家临床重点专科，重庆市医学重点学科，中国抗癌协会科普基地，中国抗学研癌协会肿瘤代谢专委会免疫代谢学组组长单位，重庆市免疫学会代谢免疫专委会主任委员单位，重庆大学博士后工作站、博士、硕士联合招生单位，国家临床药物试验机构（专业），CSCO、CCO示范病房单位。

参考文献

1. Sukumar M, Roychoudhuri R, Restifo NP. Nutrient Competition: A New Axis of Tumor Immunosuppression. Cell. 2015;162:1206-8.

2. Chang CH, Qiu J, O'Sullivan D, Buck MD, Noguchi T, Curtis JD, et al. Metabolic Competition in the Tumor Microenvironment Is a Driver of Cancer Progression. Cell. 2015;162:1229-41.

3. Yan G, Zhao H, Zhang Q, Zhou Y, Wu L, Lei J, et al. A RIPK3-PGE2 Circuit Mediates Myeloid-Derived Suppressor Cell-Potentiated Colorectal Carcinogenesis. Cancer Res. 2018;78:5586-99.

4. Wu L, Zhang X, Zheng L, Zhao H, Yan G, Zhang Q, et al. RIPK3 Orchestrates Fatty Acid Metabolism in Tumor-Associated Macrophages and Hepatocarcinogenesis. 2020;8:canimm.0261.2019.

5. Zhang X, Wu L, Xu Y, Yu H, Chen Y, Zhao H, et al. Microbiota-derived SSL6 enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma to sorafenib by down-regulating glycolysis. Cancer Lett. 2020;481:32-44.

6.Mager LF, Burkhard R, Pett N, Cooke NCA, Brown K, Ramay H, et al. Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy. Science. 2020;369:1481-9.

7. Hastings K, Yu HA, Wei W, Sanchez-Vega F, DeVeaux M, Choi J, et al. EGFR mutation subtypes and response to immune checkpoint blockade treatment in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2019;30:1311-20.