就职于美国埃默里大学医学院和癌症中心。现为血液和肿瘤内科系终身教授和佐治亚州硏究联盟的杰出癌症研究科学家。他所在团队主要致力于研究肿瘤治疗新靶点以及靶向药物作用机理和耐药机制。在研究与细胞凋亡有关的死亡受体和mTOR信号传导通路方面做了大量的工作。最近关注研究第三代表皮生长因子抑制剂在治疗肺癌耐药方面的问题. 孙士勇教授发表SCI原著研究论文160余篇和综述或评论文章30余篇。以首席研究者（principle investigator）或项目负责人（project leader）身份承担美国国立癌症研究所和国防部等科研项目10余项。他是30多种学术期刊比如Molecular Cancer, BMC Cancer, Molecular Carcinogenesis, Cancer Biology and Therapy, Cancer Prevention Research的副编辑（associate editor）, 高级编委（senior editor）或者编委 。担任超过90余种国际SCI期刊的审稿人和10多个国家或机构的基金评审专家。直接指导近30名博士后和10余名国内来访博士研究生。
1 你实验室什么时候开始对三代EGFR抑制剂耐药研究感兴趣？
针对突变表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗，是迄今临床上最为代表性的肺癌靶向治疗。从早期的一代抑制剂已经演变到目前以奥希替尼为代表的三代抑制剂。三代获批的奥希替尼和阿美替尼极大改善了带有EGFR突变和耐药T790突变肺癌患者的生活质量，延长了患者生存时间。但是获得性耐药的出现，限制了这些药物的长效作用，会影响到患者最大获益。因此，克服耐药就成为临床治疗带有EGFR突变肺癌的最大挑战。我们急需好的治疗办法、好的治疗策略，来克服临床耐药。基于这样的临床需求，我们实验室大概在五年前开始研究如何克服三代EGFR抑制剂耐药问题。我的同事和长期合作者Dr. Ramalingam 当时正好领衔全球著名的奥希替尼FLAURA临床试验，使我有机会第一时间获知研究奥希替尼获得性耐药的重要性。
要解决获得性耐药问题，我们首先要搞清楚这个耐药是如何产生的。与之相关的问题就是这类三代抑制剂在EGFR突变的敏感肿瘤中是如何起作用的，它们真正的作用机理是什么。搞清楚了这些作用机理包括耐药机制以后，我们才能建立以科学为依据或者针对特定耐药机制，创建有效克服耐药的不同策略。
另外一种策略就是无需探明药物的耐药机制，可以用合适的耐药细胞去筛选其可能增强奥希替尼活性的化合物，然后再去研究它们背后的作用机理。基于这两种研究思路，我们均得到了一些不错的结果。
过去五年我们实验室研究如何克服三代EGFR抑制剂耐药的进展主要在以下几个方面：
（1） MET基因扩增或过度活化是造成三代EGFR抑制剂耐药的主要原因。对于这类患者，单独使用三代EGFR抑制剂，通常没有很好的应答，疗效不明显，需要联合MET抑制剂一起对这些患者进行治疗 （Shi et al. Cancer Lett, 2016; Yu et al. Am J Cancer Res, 2020）。我们这个临床前研究随后也得到了不少临床试验的验证 （Wang et al. J Hematol Oncol. 2019）。
（2）抑制MEK/ERK1/2信号传导通路和诱导细胞凋亡是三代奥希替尼作用的一个重要机理。那么细胞获得耐药以后，这个药就失去了对这个信号传导通路的抑制作用。如果联合一个MEK1/2 或ERK1/2抑制剂的话，就可以恢复耐药细胞对奥希替尼的敏感性，达到克服耐药目的。这种联合使用，在体外和体内都有非常好的抑制耐药肿瘤生长的作用 （Shi et al. Clin Cancer Res, 2017; Li et al. Cancer, 2020; Chen et al. Acta Biomater., 2021）。与之相关联的是三代奥希替尼等抑制剂对MEK5/ERK5 信号传导通路也有很好的抑制作用。如果奥希替尼和一个MEK5或ERK5联用的话，也有很好的体外和体内抑制耐药肿瘤生长的作用 (Zhao et al. Cancer Lett, 2021)。
Shi et al. Clin Can Res, 2027; Li et al. Cancer, 2020; Gu et al. Cancer, 2020
（3）c-Myc是一个非常重要的癌蛋白。有趣的是三代奥希替尼和其它相关的抑制剂，都可以有效的抑制Myc 基因表达包括促进它蛋白的降解。这一作用与药物抑制EGFR突变的肿瘤生长有很大关系。然而耐药以后，我们发现c-Myc的水平就不再受奥希替尼的调节，反而在耐药的肿瘤细胞和组织会增高。根据这一发现，我们认为针对Myc的靶向治疗和奥希替尼联用的话，应该有克服耐药的效果。这一策略我们在细胞和动物实验中都得到了验证。由于目前缺乏特异的Myc抑制剂，我们用Myc siRNA 或shRNA直接抑制Myc以及用可以间接抑制Myc 的BET抑制剂与奥希替尼联用，都得到了不错的克服耐药效果 （Zhu et al. Cancer Res, 2021）。
（4）PD-L1在肿瘤细胞的表达是肿瘤免疫逃逸的重要机理之一。尽管EGFR突变肺癌对免疫治疗不敏感，我们和其它实验室都发现EGFR抑制剂包括奥希替尼可以有效降低敏感EGFR突变细胞PD-L1的水平。但对其作用机理不是很清楚。我们最近的研究发现这个降低作用主要是由于奥希替尼等药物促进了MARCH8 泛素化E3连接酶介导的PD-L1蛋白降解。在耐药的肿瘤细胞和组织中， PD-L对奥希替尼等调节不敏感， 甚至反弹增高。该发现提示免疫逃逸增加也可能是一个重要的耐药机制。在用奥希替尼靶向治疗耐药以后能否转换到PD-L1 或PD-1免疫治疗，值得进一步探索 (Qian et al, Mol Cancer Res, 2021)。
（5）一般认为细胞膜表面的死亡受体4 (DR4/TRAIL-R1)是介导细胞凋亡的重要蛋白。但我们发现EGFR抑制剂包括奥希替尼有效地降低敏感EGFR突变细胞DR4的水平。该蛋白的降低和药物的疗效密切相关。机理研究发现奥希替尼等主要是促进了MARCH8泛素化E3连接酶介导的DR4蛋白降解 (Zhang et al. Theranostics, 2021；Deng et al. Neoplasia, 2021)。目前正在研究奥希替尼降低DR4的生物学意义。
Zhang et al. Theranostics, 2021
4 可否谈谈你对以后三代奥希替尼等抑制剂获得性耐药研究的考虑或建议？
我们目前的研究主要集中在肿瘤细胞有获得性耐药以后，然后再采取措施看如何克服耐药，这是一种被动的行为。但对于早期干预，进行预防或延缓获得性耐药发生的研究并不是很多。我们常说“防患于未然”，早期干预以达到延缓甚至预防获得性耐药的发生就是一种主动措施。这种主动措施可能会极大提高三代EGFR抑制剂的临床疗效，显著延长带有EGFR突变肺癌患者的总生存期。
我们实验室的一些临床前研究也证明了这是一个很好的措施或策略(Gu et al. Cancer, 2020; Gu et al. Lung Cancer, 2020)。这也是我们以后想加强的研究方向。与之相关的另一个很重要的方向就是如何寻找好的肿瘤标志物来早期和准确地预测获得性耐药的发生。如果有这此好的肿瘤标志物，应该对预防或延缓获得性耐药的发生以及后期克服耐药都有很大的帮助。我们实验室目前的研究毕竟都是临床前的研究，那么这些实验室发现能否在临床有效完全取决于这些研究成果能否在临床试验中得到的验证。这就需要我们做临床前研究的人和临床医生的通力合作。这也是我搞战胜肺癌线上论坛的初衷之一，希望通过这样的一个活动，我们能够促进临床基础研究的相互交流，沟通和碰撞，希望我们搞基础的能够真正的了解疾病和临床的需要，和临床不脱节。那么临床医生也能够了解我们临床前研究的思路， 能够把我们临床前的发现真正转化到临床患者的治疗， 最终造福于患者。
