本科毕业于南京大学生物工程制药专业；之后在中科院上海药物研究所获得药理学博士学位；2009年至今任职于上海交通大学医学院，先后担任助理研究员、副研究员、研究员，期间在美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）作访问学者和博士后。

多年从事抗肿瘤药理学研究，聚焦肿瘤代谢关键酶在肺癌分子靶向药物耐药和转移中的作用、First-in-Class原研抗肿瘤药物筛选及其相关机制研究。已作为最后通讯作者在Cell Metabolism, Theranostics等国际学术期刊发表重要研究成果。先后承担多项科研基金项目，其中国家自然科学基金面上项目3项，青年项目1项，市科委科创项目1项；已申请国家发明专利4项。荣获2020年度上海市教育系统“三八红旗手”称号。

1. 您能给我们介绍一下肿瘤代谢关键酶在分子靶向治疗耐药中的作用吗？

以肺癌为例，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已成为携带有EGFR活化突变的肺腺癌患者一线用药，但是在临床实践中，患者在用药一段时候后，都不可避免地出现耐药，导致肿瘤复发并转移，甚至死亡。因此，寻找新的抗耐药靶标及其抑制剂克服TKIs类药物耐药成为临床转化研究中的一大难题。

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，为肿瘤生长提供必需的能量和生物大分子，并维持细胞内氧化还原平衡，在肿瘤耐药过程中发挥重要作用。例如，我们课题组发现丝氨酸合成通路关键起始酶磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）通过调控细胞内活性氧水平促进肺腺癌对靶向药物厄洛替尼产生耐药，为干预肿瘤代谢关键酶克服肺腺癌耐药提供新的理论和实验依据(1)。基于此工作基础，我们深入研究肿瘤代谢关键酶与非小细胞肺癌恶性转化之间的关系，并筛选特异性抑制剂，希望为肺腺癌患者提供新的联合用药策略，改善患者预后，延长生存期。

2. 肿瘤代谢关键酶与肿瘤恶性转化之间还存在哪些关系呢？

肿瘤转移是一个极其复杂的生物过程，包括肿瘤细胞从原发部位脱离、在体循环中存活以及到达远端部位定植等，而肿瘤代谢关键酶能够支持肿瘤转移的多个阶段(2)。例如在转移早期糖酵解关键酶活性异常升高，产生大量的乳酸及二氧化碳，酸化细胞外基质，促进肿瘤细胞脱离原发部位；随后，磷酸戊糖等途径中关键酶可通过调节细胞内GSH和NADPH含量，对抗氧化应激，使游离在体循环中的肿瘤细胞在高活性氧水平下也能存活，并定植到其它组织部位继续生长。并且有意思的是，越来越多的研究发现代谢酶的新功能参与了肿瘤恶性转化的多个步骤。

3. 您提到的代谢酶的新功能是指什么呢？

随着对代谢酶研究的深入，越来越多的报道发现代谢酶除了通过催化代谢反应参与调控代谢重编程，还存在其他功能，促进肿瘤发生发展。例如吕志民教授团队发现在受体酪氨酸激酶或KRAS激活的肿瘤细胞中，糖异生限速酶磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶1（PCK1）能发挥蛋白激酶功能，磷酸化胰岛素诱导基因1/2（INSIG1/2），使其与细胞内脂质的结合出现障碍，进而激活胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）信号通路及脂质合成，进而促进肝癌发生(3)。

4.那么您能为我们解答一下如何从肿瘤代谢关键酶的多重功能角度指导抗肿瘤药物设计呢？

有数十个代谢酶小分子抑制剂正处在临床前和临床研究。例如Enasidenib（AG-221）和Ivosidenib（AG-120）先后被FDA批准分别用于携带有异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）和IDH1突变的急性髓系白血病治疗，然而大多数代谢酶抑制剂的抗肿瘤活性有待提升，其中一个重要原因是对其功能的认识主要停留于代谢通路自身，而对代谢酶的其他功能尚未研究透彻。

我们课题组发现变构调节磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）实现对PGAM1的代谢酶活性和非酶依赖的蛋白-蛋白相互作用的双重阻抑，从而抑制非小细胞肺癌的生长和转移，并能克服厄洛替尼耐药(4)。这也提示单从抑制代谢活性角度设计抑制剂可能不足以完全抑制肿瘤代谢酶的功能，必须全面了解肿瘤代谢酶的多重功能，为靶向代谢酶的抗肿瘤药物定向设计和开发提供新思路。

5. 目前肿瘤免疫治疗开展得如火如荼，您觉得肿瘤代谢关键酶在肿瘤免疫治疗中承担什么样的角色？

目前免疫治疗被认为是有望攻克肿瘤的新兴治疗手段，但仅有少部分患者能从中获益，如何提高肿瘤免疫应答已成为当下研究热点。肿瘤代谢在肿瘤免疫治疗中的作用也引起越来越多研究者的关注，例如肿瘤细胞摄取大量葡萄糖造成肿瘤微环境中葡萄糖含量大大减少，从而直接抑制浸润免疫细胞的糖酵解(5)。

因此为了提高免疫治疗效果，我们需要更好地了解肿瘤与免疫代谢重编程之间存在的明显差异，联合针对代谢酶的治疗靶向这些代谢差异可更好地对肿瘤进行杀伤，增强免疫治疗效果，为肿瘤治疗提供新的思路。

参考文献

(1) Jiang-Kai Dong, Hui-Min Lei, Qian Liang, et al. Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase. Theranostics. 2018; 8(7): 1808-1823.

(2) Brandon Faubert, Ashley Solmonson, Ralph J DeBerardinis. Metabolic reprogramming and cancer progression. Science. 2020; 368(6487): eaaw5473.

(3) Daqian Xu, Zheng Wang, Yan Xia, et al. The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis. Nature. 2020; 580(7804): 530-535.

(4) Ke Huang, Qian Liang, Ye Zhou, et al. A Novel Allosteric Inhibitor of Phosphoglycerate Mutase 1 Suppresses Growth and Metastasis of Non-Small-Cell Lung Cancer. Cell Metabolism. 2019; 30(6): 1107-1119.

(5) Robert D Leone , Jonathan D Powell. Metabolism of immune cells in cancer. Nature Reviews Cancer. 2020; 20(9): 516-531.

团队介绍

沈瑛课题组现有研究员、副研究员、博士后、博士研究生和硕士研究生等共10人,成员年富力强，思维活跃，具有科研创新精神，具备肿瘤药理学、代谢组学、临床统计分析、细胞与分子生物学研究工作经验, 主要从事肿瘤药理学研究，聚焦肿瘤代谢关键酶在肺癌分子靶向药物耐药和转移中的作用、First-in-Class原研抗肿瘤药物筛选及其相关机制研究。课题组隶属于上海交通大学医学院药理学与化学生物学系，是国家药品临床试验机构I期临床药物动力学研究室、国家“重大新药创制” 重大专项临床评价研究技术平台-临床药物动力学和药物代谢组建设点，也是上海市转化医学协同创新中心依托建设点。药学学科成为国家双一流重点学科和上海市高原学科之一，继续保持全球药理毒理学领域的ESI全球领袖地位前0.1%。

上海交通大学医学院前身是上海第二医科大学，是国家重点建设的“211工程”大学和“985”高校之一，拥有2个国家重点实验室——癌基因及相关基因国家重点实验室和医学基因组学国家重点实验室，3个教育部重点实验室，4个卫生部重点实验室和17个上海市重点实验室等。